隨著科技的進(jìn)步以及醫(yī)療水平的不斷提高，介入心臟病學(xué)、介入神經(jīng)放射學(xué)及介入血管外科領(lǐng)域的器械如雨后春筍般出現(xiàn)，但是其在使用過程的表面潤滑性一直是個難解的問題。當(dāng)前廣泛利用聚合物作為血管內(nèi)導(dǎo)管/導(dǎo)絲等器械的潤滑涂層，潤滑涂層包括親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及疏水性聚合物如聚四氟乙烯等，可以有效減少介入器械表面摩擦，降低血管壁損傷風(fēng)險，并防止血管痙攣及血栓形成。表面潤滑涂層的應(yīng)用擴(kuò)大了介入器械手術(shù)治療范圍，減少了手術(shù)時間和成本，使各種創(chuàng)新的血管內(nèi)技術(shù)成為可能，成為介入治療的重要工具。

然而近年來與血管介入產(chǎn)品涂層相關(guān)的并發(fā)癥逐漸引起關(guān)注，聚合物潤滑涂層的使用可能會由于涂層與基底的粘著力不良或者血液流動等使其從器械分離或脫落，通過血液流動流向其他身體不問導(dǎo)致不良事件發(fā)生，并可能對患者康復(fù)產(chǎn)生重大影響。

一、涂層脫落的原因及危害

（一）涂層脫落的常見原因

機(jī)械磨損和化學(xué)降解是導(dǎo)致聚合物涂層脫落的主要原因。機(jī)械磨損是指介入器械與血管系統(tǒng)或其他器械相互作用，導(dǎo)致涂層聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)部以及聚合物和器械基底之間的化學(xué)鍵、分子間作用力改變，當(dāng)達(dá)到化學(xué)鍵能或分子間作用力閾值時發(fā)生斷裂導(dǎo)致聚合物與器械基底分離（刮落或剝落）。機(jī)械磨損通常發(fā)生在血管彎曲部位，以及硬化或狹窄血管需要進(jìn)行多次血管插管嘗試時。化學(xué)降解是聚合物涂層結(jié)構(gòu)內(nèi)部的化學(xué)鍵以及聚合物與基底之間的化學(xué)鍵隨著與生理鹽水或脈動血液的長期接觸而減弱。

因此聚合物涂層成分及涂覆結(jié)合方式、涂層厚度、產(chǎn)品儲存條件、血管內(nèi)操作頻率及熟練度、目標(biāo)血管的解剖情況等，均可通過機(jī)械磨損和化學(xué)降解方式影響涂層的穩(wěn)定性。

（二）涂層脫落的危害

涂層一旦脫落進(jìn)入血液中，聚合物顆粒即有可能栓塞靶血管的遠(yuǎn)端部分，或者通過體循環(huán)及肺循環(huán)栓塞心臟、肺、大腦和皮膚中的小型和中型血管。影響臨床結(jié)果的因素包括顆粒數(shù)量、顆粒大小、顆粒形態(tài)、受累器官。癥狀性反應(yīng)可能是自限性的，也可能導(dǎo)致局灶性或多灶性實質(zhì)壞死，并因重要器官受累導(dǎo)致梗死、致殘甚至患者死亡。

有報道在心臟觀察到聚合物涂層栓塞導(dǎo)致心肌缺血和梗死，在大腦觀察到聚合物顆粒圓形增強(qiáng)病變及周圍水腫，聚合物栓塞真皮血管導(dǎo)致皮膚損傷，表現(xiàn)為斑點和紫色片狀物。組織病理學(xué)顯示，在相關(guān)部位動脈中有分層、顆粒狀、嗜堿性的外源性物質(zhì)。這些栓塞物通常被炎癥反應(yīng)包圍（大量中性粒細(xì)胞，顆粒細(xì)胞或肉芽腫形成）。

二、相關(guān)產(chǎn)品監(jiān)管現(xiàn)狀及科學(xué)評價的探索

（一）監(jiān)管現(xiàn)狀

血管內(nèi)導(dǎo)管/導(dǎo)絲等介入器械在歐盟及中國作為三類醫(yī)療器械管理，在美國作為二類醫(yī)療器械管理。目前，對帶涂層血管內(nèi)器械的上市前評價要求包括評價器械表面涂層潤滑性及穩(wěn)定性。申請人基本按照自行制訂的方法進(jìn)行涂層摩擦力以及穩(wěn)定性的研究，監(jiān)管部門通常會建議與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行模擬使用評價其性能指標(biāo)的實質(zhì)等同性。然而，針對涂層脫落的直接危害因素——微粒，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢測，未定義允許的尺寸閾值，也沒有嚴(yán)格定義在體外測試中產(chǎn)生顆粒的總體允許限制。

實際上，血管內(nèi)器械的微粒一直是監(jiān)管重點。目前對微粒的關(guān)注主要在于控制生產(chǎn)環(huán)境、工藝過程以及產(chǎn)品包裝引起的微?！，F(xiàn)階段關(guān)于產(chǎn)品的微粒控制普遍沿用了各國藥典中對于小規(guī)格注射液的標(biāo)準(zhǔn)，即在光阻法下每個供試品含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒，而在顯微計數(shù)法下每個供試品含10μm以上的微粒不得過3000粒，含25μm以上的微粒不得過300粒。

但是該微粒的評價方法未考慮脫落微粒的具體類型，并不能單獨通過該測試結(jié)果反映帶涂層產(chǎn)品臨床應(yīng)用時脫落導(dǎo)致微粒的真實情況。涂層脫落帶來的聚合物微粒栓塞將這一類問題提升到新的關(guān)注高度。

（二）科學(xué)評價探索

如何科學(xué)指導(dǎo)血管介入產(chǎn)品潤滑涂層的評價和風(fēng)險控制，基本環(huán)節(jié)在于通過建立分類評價的思路，制定業(yè)內(nèi)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)方法、設(shè)定可接受的微粒評價指標(biāo)，在不影響涂層潤滑性能的基礎(chǔ)上構(gòu)建閉環(huán)的評價證據(jù)鏈。

1、分類評價的意義

涂層的穩(wěn)定性及潤滑性評價都涉及測試周期（或稱為測試次數(shù)），也就是評估產(chǎn)品在經(jīng)歷幾個測試周期/次數(shù)后仍然能保持涂層的完整性及潤滑性。離開模擬測試周期/次數(shù)去看這些指標(biāo)是沒有實際意義的，而測試周期/次數(shù)的設(shè)定尚無標(biāo)準(zhǔn)，分類評價即對于不同作用部位以及不同適用范圍的產(chǎn)品，在進(jìn)行涂層穩(wěn)定性評估時，建議結(jié)合臨床實際制定不同的模擬測試周期/測試次數(shù)。例如血管內(nèi)導(dǎo)絲在血管中操作時間、操作次數(shù)會遠(yuǎn)多于經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣修復(fù)(TAVR)裝置；用于迂曲冠狀動脈及神經(jīng)血管的導(dǎo)絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復(fù)通過迂曲狹窄時造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險相對較高。因此宜根據(jù)臨床使用部位解剖特點及使用過程等具體情況對產(chǎn)品潤滑涂層的脫落風(fēng)險進(jìn)行分類考慮。

2、涂層厚度的考量

目前各種涂層評價均未考量一個重要的因素——涂層厚度，涂層厚度不是越厚越好，相反，在滿足潤滑條件下較薄的涂層能降低涂層在血管內(nèi)脫落的風(fēng)險。通過確定可能的最大循環(huán)計數(shù)來測試涂層的耐久性。比較循環(huán)計數(shù)與預(yù)定的耐久性標(biāo)準(zhǔn)，以評估器械上的涂層用量。明顯高于器械耐久性標(biāo)準(zhǔn)的循環(huán)計數(shù)可能是過量涂層的指示。

3、微粒評價

由于液體浸泡及使用過程中的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用后評估涂層的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性能的驗證可與微粒評價進(jìn)行聯(lián)合評估，對于驗證結(jié)果應(yīng)基于預(yù)期用途討論涂層脫落以及產(chǎn)生微粒是否可接受并給出合適理由。模擬使用應(yīng)能代表臨床最嚴(yán)苛的使用環(huán)境，并按照說明書要求進(jìn)行預(yù)處理，在模擬使用后收集微粒用顯微計數(shù)法不溶性微粒儀檢測并進(jìn)行量化，包括微粒粒徑及數(shù)量、微粒各區(qū)間的分布特征，量化的方法應(yīng)經(jīng)過驗證；同時獲得顆粒的形貌以及類別，幫助分析顆粒的真實來源，為提升產(chǎn)品品質(zhì)提供幫助。